روزی حضرت رضا ( ع ) نزد مأمون آمد و ديد که او برای نماز وضو می سازد و غلامش آب بر دست او می ريزد . پس امام ( ع ) به وی فرمود : ای اميرمؤمنان ! در پرستش پروردگارت کسی را شريک قرار مده . مأمون نيز آن غلام را رد کرد و خود به تنهايی کار وضويش را به انجام رساند . ولی اين فرمايش امام ( ع ) کينه و خشم او را نسبت به آن حضرت افزون کرد .
 همچنين هرگاه مأمون در محضر آن امام ( ع ) درباره فضل بن سهل و برادرش سخن می گفت : امام ( ع ) عيبب کارهای آن دو را برای مأمون بازگو می کرد و از شنيدن سخنان آنان وی را بر حذر می داشت . فضل و حسن نيز به اين مطلب پی بردند و همواره در نزد مأمون از آن حضرت بدگويی می کردند و سخنانی می گفتند که امام رضا ( ع ) را از چشم مأمون بيندازند و او را از ميل و علاقه مردم نسبت به آن حضرت می ترسانيدند . آن دو آنقدر به اين کار خود ادامه دادند تا نظر مأمون رانسبت به امام ( ع ) برگرداندند به طوری که مأمون کمر به قتل وی بست .
 ابو الفرج اصفهانی گويد : امام رضا( ع ) بيمار شد و در همان بيماری بدرود حيات گفت . پيش از اين ، امام نزد مأمون از فرزندان سهل ياد می کرد و عيب کارهای  آنان را به وی گوشزد می کرد و مأمون را از توجه به آن دو باز می داشت و بديهايشان را به وی تذکر می داد .
 اما کلينی در کافی روايتی مبنی بر مسمويت آن حضرت نقل نکرده است چنان که درباره پدر امام هشتم ، حضرت موسی بن جعفر ( ع ) ، نيز روايتی دال بر مسموميت وی نياورده است هر چند که مرگ امام کاظم ( ع ) در اثر مسموميت بسيار مشهور و معروف بوده است .
 بلکه وی تنها به ذکر اين نکته بسنده کرده است که امام کاظم ( ع ) در زندان " سندی بن شاهک " چشم از جهان فرو بست .
 اربلی در کشف الغمة می نويسد : از برخی از موثقان شنيده ام که سيد رضی الدين علی بن طاووس موافق با اين نظريه نبود که مأمون امام رضا را مسموم ساخته بود . حال آنکه سيد در اين گونه امور اهل مطالعه و پژوهش بود و آنچه از رفتار مأمون ظاهر است دلالت بر مهربانی وی بر امام و ميل او به آن حضرت و ترجيح وی بر خاندان و فرزندانش می باشد و اينها قراينی است که اين نظر را تأييد و اثبات می کنند .
 سبط بن جوزی در تذکرة الخواص سخنی دارد که گويا آن را از ابو بکر صولی در کتاب الاوراق نقل کرده است . وی گويد : گروهی خيال کرده اند که مأمون ، امام رضا را مسموم ساخته است اما اين سخن صحيح نيست . بلکه وقتی علی بن موسی ( ع ) در گذشت ، مأمون گريه و زاری سر داد و اندوهگين شد و چند روزی چيزی نخورد و نياشاميد و از لذت خود را بر کنار داشت .
 بعدا در اين باره مفصل سخن خواهيم گفت . شيخ مفيد گويد : روزی حضرت با مأمون غذايی خوردند و حضرت از آن خوراک بيمار شد و مأمون نيز خود را به بيماری زد . ابو الفرج اصفهانی هم گويد : امام رضا ( ع ) بيمار شد پس مأمون به عيادت آن حضرت می آمد همين که بيماری امام ( ع ) سنگين شد ، مأمون نيز تظاهر به بيماری  کرد و چنين وانمود ساخت که آن دو خوراک زيان آوری خورده اند و هر دو دچار بيماری گشته اند .
 نگارنده : سخن شيخ مفيد حاکی از آن است که مأمون در اين غذای امام رضا ( ع ) سم ريخت و خود نيز به بيماری تظاهر کرد تا به مردم وانمود کند که امام رضا ( ع ) در اثر خوردن آن غذای زيان آور بيمار شده نه در اثر سم . لکن عبارت ابو الفرج نمايانگر آن است که غذا مسموم نبود بلکه سم در چيزی غير از غذا بوده است ، چنان که خواهد آمد ، لکن مأمون چنين وانمود کرده است که بيماری در اثر خوردن غذای زيان آور بوده و اين به صواب نزديک تر است .
 ابو الفرج اصفهانی گويد : رضا ( ع ) همچنان بيمار بود تا آن که مرد . و درباره وفات وی اختلاف شده است و به هر حال سبب وفات او سمی بود که آن را نوشيد . شيخ مفيد و ابو الفرج نيز با عباراتی نزديک به عبارت شيخ ، گويند : محمد بن علی حمزه از منصور بن بشير از برادرش عبد الله بن بشير روايت کرده که گفت : مأمون به من دستور داد که ناخنهايم را عادة بلند کنم و آنها را به کسی نشان ندهم من نيز دستورش را اجراکردم سپس خواست و چيزی  شبيه تمبر هندی به من داد و گفت : اين را به دستان خود بمال .
 من نيز چنين کردم سپس برخاست و از پيش من رفت و بر امام رضا ( ع ) داخل شد و از آن حضرت پرسيد : چگونه ای ؟ امام ( ع ) فرمود : اميد بهبود دارم گفت : من نيز بحمد الله بهترم . و به امام رضا ( ع ) گفت : آيا امروز کسی از پرستاران و غلامان به نزد شما آمده است ؟ حضرت فرمود : خير . مأمون خشمناک شد و بر غلامانش فرياد زد . و به امام رضا( ع ) فرمود : هم اکنون آب انار را بگير و بخور که برای رفع اين بيماری چاره ای جز خوردن آب انار نيست . سپس مرا طلبيد و گفت : برای ما انار بياور چون انار آوردم گفت : برايم آب آنها را به دستت بگير . من نيز چنان کردم و مأمون به دست خود آن را به رضا ( ع ) نوشانيد و همين موجب مرگ آن حضرت بود . زيرا امام ، بعد از نوشيدن اين آب انار ، بيش از دو روز زنده نبود . محمد بن علی بن حمزه از ابو صلب هروی روايت می کند که گفت : پس از آن که مأمون از نزد امام رضا ( ع ) بيرون آمد ، پيش آن حضرت رفتم . ايشان به من فرمود : ای ابوصلب ! اينان کار خود را کردند و شروع به ذکر توحيد و تمجيد خداوند کرد .
 محمد بن علی گويد و از محمد بن جهم شنيدم که می گفت : حضرت رضا ( ع ) شيفته انگور بود پس قدری انگور برای آن حضرت تهيه کردند و در جای حبه های آن چند روز سوزنهای زهرآلود زدند سپس آن سوزنها را کشيدند و آن انگور زهر آلود را برای  آن حضرت آوردند . امام رضا ( ع ) که به همان بيماری  که پيش از اين گفته شد ، مبتلا بود از آن انگور زهر آلود بخورد و همين امر موجب شهادت آن حضرت گرديد . گويند : اين نوع زهر ، از زهرهای بسيار کاری است .
 علی بن عيسی اربلی در کشف الغمة گويد : شيخ مفيد درباره علت شهادت امام رضا ( ع ) چيزی راعنوان کرده که عقل من آن را نمی  پذيرد و شايد من خطا کار باشم . مفيد گويد : امام ( ع ) در پيشگاه مأمون عيب پسران سهل را باز می گفت و از آنان به بدی ياد می کرد و مواردی از اين قبيل . حال آن که اشتغال امام به امور دنيوی و اخروی و نيز اشتغالش به خداوند به او امکان چنين کارهايی را نمی داده است . همچنين بنابر نظر مفيد ( ره ) دولت مذکور از اساس فاسد بوده و بر پايه ای ناپسند بنياد شده است . و امام ( ع ) همه تلاشش را در جهت غيبت از فرزندان سهل به کار گرفته بود تا آن که موجب گرديد آن دو نيز پيش خليفه آيند و نظر او را نسبت به امام تيره کنند . از طرفی نصيحت امام به مأمون و فرمايش آن حضرت به وی ، در چيزی که به حال دينش سودمند بود ، نمی تواند موجب قتل آن حضرت و ارتکاب چنان جنايت بزرگی شود . بلکه در اين باره کافی بود که مأمون آن حضرت را به نزد خود راه نمی داد و يا از ايراد نصايحش جلوگيری می کرد .از
 طرفی ما تا کنون نشنيده ايم که اگر سوزن را در دانه های انگور جای دهند انگور نيز مسموم می شود و قياس طبی نيز بر صحت چنين کاری شهادت نمی دهد و خداوند تبارک و تعالی به حال همگان آگاه است و بازگشت همه به سوی اوست و در پيشگاه او دشمنان و مخالفان جمع خواهند شد .
 اربلی همچنين می گويد : در کتابی به نام کتاب النديم ، که فعلا در وقف تأليف اين کتاب آن را در اختيار ندارم خواندم که گروهی  از بنی عباس نامه ای به مأمون نگاشتند و عقيده او در ولی عهد قرار دادن امام رضا( ع ) و تمايلش به فرزندان ه کرده بودند . مأمون نيز ئعلی ( ع ) را به سختی موردانتقاد قرار داده و تخطمتقابلا پاسخی تند برای آنان نوشت و ايشان را ناسزا گفت و عرض و ناموسشان را دشنام داد . از جمله سخنانی که مأمون در پاسخش گفته بود و اينک به خاطر دارم آن بود که شما همان نطفه های مستان در رحم کنيزکان خواننده و عشوه گريد . آنگاه درباره امام رضا ( ع ) سخن رانده بود و فضل و شرافت آن حضرت و خاندانش بار برشمرده بود . اين پاسخ و برخوردهايی از اين قبيل قراينی هستند که اتهام کشتن امام ( ع ) را به وسيله مأمون و تلاش در چيزی که موجب تباهی و زيان دنيوی و اخروی او می شود منتفی  می سازد . و خدا داناتر است .
 مجلسی در بحار الانوار می نويسد : اربلی در کشف الغمة اسبابی را که شيخ مفيد به عنوان موجبات قتل امام رضا( ع ) توسط مأمون ذکر کرده است ، با دلايلی سخيف و کم ارزش مردود شمرده است . آنگاه مجلسی پس از نقل گفتار اربلی گويد : سستی  اين گفتار پوشيده نيست . چرا که بدگويی و غيبت از فرزندان سهل امری دنياوی  نبوده که آن حضرت را از اشتغال به عبادت خدای  تعالی باز دارد . بلکه حتی اين امر از باب امر به معروف و نهی از منکر و رفع ظلم از مسلمانان به هر طريق ممکن بر آن حضرت واجب بوده است . و اينکه خلافت مأمون فاسد بوده است سبب
 نمی شده که آن حضرت دست از خير خواهی و پند و اندرز بردارد چنان که کسان ديگری غير از امام رضا ( ع ) نيز برای مسلمانان در غزوات و جنگها خير خواهی  می کردند . از طرفی معلوم است که نصيحت ستمگران و پند گفتن به آنها در حضور مردمان ، به خصوص اگر ادعای فضل و خلافت هم داشته باشند ، از عواملی است که کينه و حسد و خشم آنها را بر مي انگيزد .
 نگارنده : همچنين اين سخن اربلی که گفته است " اگر سوزن در دانه های انگور بگذارند انگور مسموم نمی شود و قياس طبی هم بدان گواه نمی دهد " ، اظهار نظر نادرستی است . زيرا ظاهر روايت گواه آن است که سوزن به نوعی از زهرهای کاری  آلوده بوده است نه آن که سوزن ناآلوده به زهر را در حبه های انگور گذارده اند و انگور بدين وسيله آلوده به زهر شده باشد .
 سبط بن جوزی به نقل از کتاب الاوراق نوشته ابو بکر صولی می نويسد : برخی  گفته اند امام رضا ( ع ) به حمام رفت و پس از آنکه از حمام بيرون آمد برای وی  طبقی از انگور آلوده به زهر آوردند که در دانه های  آنها سوزنهای زهر آلود نهاده بودند ، که در ظاهر نشان نمی داد . امام نيز از آن انگور تناول کرد و پس از مدتی بدرود حيات گفت .
 روايت ديگری گويای آن بود که امام ( ع ) به وسيله زهری که در انار بود به شهادت رسيد . اما آنچه سبط بن جوزی گفته بود ، مبنی  بر آنکه مأمون آن حضرت را مسموم نکرد زيرا بر مرگ امام نوحه و زاری به راه انداخت و اندوهگين شد و ... چندان صحت ندارد . زيرا از زيرکی مأمون بعيد نيست که امام را مسموم ساخته باشد و آنگاه برای رفع اتهام از خود ، که در آن هنگام نيز شايع شده بود ، به گريه و زاری بپردازد . از اين گذشته گريه و زاری و اندوه مأمون در عزای امام که خود ناشی از شناخت وی از فضايل امام ( ع ) بود با ارتکاب به قتلی که علت آن ترس از بيرون رفتن خلافت از دستش می بود ، هيچ منافاتی ندارد .
 نگارنده : می توان احتمال داد که مأمون آن حضرت را در اثنای بيماري اش مسموم کرده باشد . از قراين ظاهری نيز می توان چنين دريافت که چون مأمون متوجه شد که بيعت مردم بغداد با ابراهيم بن مهدی خلافتش دچار مشکل و از هم گسيختگی شده و اين امر به خاطر بيعت وی با امام رضا ( ع ) به عنوان ولی عهد حادث گشته و مردم نيز اين تصميم را به فضل بن سهل نسبت می  دادند ، و از طرفی فضل هم اخبار به ناآرامی مملکت را، از ترس همين نسبت نادرست و ديگر مقاصد درست طمربويا نادرست خود ، از مأمون پنهان می کرده همه اين عوامل باعث شد که وی از سقوط
 خلافتش بيمناک شود . لذا انديشيد که جز با کشتن فضل و رضا ( ع ) نمی تواند مخالفان و انتقاد گران را از مخالفت باز دارد . از اين رو فضل را در حمام سرخس از پای در آورد و امام رضا ( ع ) را به وسيله دادن زهر شهيد کرد .
 اگر مانند علامه مجلسی بگوييم که بيعت مأمون با امام رضا ( ع ) از روز نخست از روی حيله و نيرنگ بوده بايد بگوييم که مأمون از روی حسن نيت امام رضا ( ع ) را به ولی عهدی خود تعيين کرد ، در اين دو صورت هم مسموم ساختن امام رضا( ع ) توسط مأمون بعيد نيست . زيراچه بسا اوضاع و شرايطی  پيش آيد که نيتها دستخوش دگرگونی شوند . مانند زايل شدن حکومت که چه بسا بدين خاطر پادشاهان فرزندان و برادرانشان را کشته اند. انگيزه ای که مأمون را به کشتن فضل واداشت همان بود که وی را به مسموم ساختن حضرت رضا ( ع ) بر انگيخت . کشته شدن فضل توسط او ، که هيچ ترديدی در آن نيست ، دور بودن اين احتمال که وی امام رضا ( ع ) رامسموم ساخته منتفی می سازد ، به خصوص که در اين باره روايات و اقوال مورخان فراوان است و چنان اين امر شهرت يافته که حتی شاعران نيز بدان متذکر شده اند . مثلا ابو فراس حمدانی در اين باره گويد :
 باؤوا بقتل الرضا من بعد بيعته و ابصروا بعض يوم رشد هم فعموا
 عصابة شقيت من بعد ما سعدت و معشر هلکوا من بعد ما سلموا
 و نيز دعبل در سوگ آن امام ( ع ) سروده است :
 شککت فما ادری امسقی شربة فابکيک ام ريب الردی فيهون
 ايا عجبا منهم يسمونک الرضا و تلقاک منهم کلحة و عضون
 سخن دعبل در اين جا گفته است " ترديد کردم " اگر چه ظاهرا بر عدم علم دلالت دارد اما با گفته وی در بيت بعد که " از ايشان دندان نماياندن ( کنايه از خشم گرفتن بر کسی ) و ترشرويی ديدی " نشان می دهد که اين مسأله يقينی و محقق بوده است .
 شيخ مفيد و نيز ابو الفرج گويند : چون امام رضا ( ع ) وفات يافت مأمون يک شبانه روز مرگ آن حضرت را پنهان داشت سپس در پی  محمد بن جعفر و گروهی از اهل بيت و خاندان ابوطالب که در خراسان بودند ، فرستاد . چون آنان به نزدش آمدند خبر مرگ امام ( ع ) را به ايشان داد و گريست و بسيار بی تابی کرد و جنازه آن حضرت را بديشان نشان داد و آنگاه خطاب به پيکر پاک امام ( ع ) گفت : ای  برادر بر من بس گران است که تو را دراين حالت ببينم . من آرزو می کردم که پيش از تو بميرم ولی خداوند نخواست . سپس دستور داد آن حضرت را غسل دهند و کنند و خود جنازه را برداشت به همين جايی که اکنون مدفن آن حضرت طکفن و حنوبه بود در دهی از شهر طوس طاست ، آوردند و به خاک سپرد و آنجا خانه حميد بن قحکه نامش سناباد نزديک نوقان است و در همان جا نيز قبر هارون الرشيد بود . قبر حضرت رضا( ع ) پس روی هارون و در قبله او قرار گرفته است .
 شيخ صدوق در عيون اخبار الرضا ضمن حديثی آورده است که : آخرين سخنی که امام رضا ( ع ) گفت : اين بود : " بگو اگر در خانه های خود هم بوديد باز آنکه سرنوشت .